當淋巴瘤與免疫治療相遇

李英傑醫生
沙田威爾斯親王醫院腫瘤科專科醫生

「淋巴瘤」是甚麼?

人類的身體佈滿無數由淋巴管及淋巴腺所組成的網絡，讓細小的淋巴細胞循環至各個器官和組織，發揮抵抗細菌或病毒感染的功能。

可是，當淋巴細胞發生惡性病變的時候，便會結集在淋巴腺內，不斷增生，形成腫瘤；並且漫延至其他淋巴腺、骨髓及其他器官。這種由惡性淋巴細胞衍生出來的癌病，就是「淋巴瘤」或「淋巴癌」。

因為不同種類的淋巴細胞具有不同的生理特性，它們所衍生出來的腫瘤也各具特色，具有不同的臨床表徵和病理特性。換言之，「淋巴瘤」其實不是單單一種疾病，而是對原發於淋巴系統內各樣淋巴腫瘤的一個廣義統稱。


種類

淋巴瘤分類複雜繁多，主要分為何傑金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）和非何傑金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）兩大類；患者以非何傑金淋巴瘤居多，當中又以彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）最為常見。非何傑金淋巴瘤亦是香港「十大癌病殺手」之一。


治療與新希望

對於淋巴瘤的治理，近代的醫學研究和發展，已經取得了相當成就。患者透過化學治療（chemotherapy）、免疫治療（immunotherapy）、放射免疫治療（radioimmunotherapy）、或放射治療（radiotherapy），病況往往可以得到控制、改善，甚至完全治癒。

「免疫治療」其實是直接或間接利用人體的免疫系統內的免疫細胞及抗體去對抗癌病的治療方法。由於大部份的B細胞非何傑金淋巴瘤表面都具有一個叫「CD20」的獨特抗原，針對這個抗原的「免疫治療」藥物亦隨之而應運而生，包括Rituximab和Obinutuzumab。

Rituximab 是一種對抗CD20的單株抗體，可以導向性地與 B-淋巴細胞表面的CD20結合，激發體內免疫反應，促使B-淋巴細胞死亡。Rituximab也可以與其他化療藥物結合運用，不但沒有增加副作用，反而大幅提高療效。自1998年起，Rituximab便廣泛使用於淋巴瘤的患者身上，而R-CHOP（Rituximab + CHOP）也成為當下治療彌漫性大B細胞淋巴瘤及其他B-細胞淋巴瘤的主要方案。Obinutuzumab可算是新一代的抗CD20單株抗體，在治療濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma）初患及復發患者具有顯注功效。

為了進一步提高單株抗體的抗癌作用，科學家更把放射性元素結合抗體上，利用其釋放的輻射能量消滅腫瘤細胞，成為了「放射免疫治療」。

Tositumomab 和 Ibritumomab 就是將抗CD20的單株抗體分別與放射元素I-131（Iodine-131, 碘-131）和Y-90 （Yttrium, 釔）結合而製成的藥物。它們除了跟B-淋巴細胞表面的CD20結合而導致B-淋巴細胞死亡外，亦同時利用放射能量提高滅癌的功效。對於復發性或對化療有抗藥性的慢性非何傑金氏淋巴瘤，這些藥物都有顯著成效。

近年來，隨着對癌細胞及免疫機制了解的增加，「免疫治療」藥物的研發，便如雨後春筍，蓬勃發展；其中最令人注目的，應當是Immune Checkpoint blockage inhibitors及CAR T-cell therapy了。

體內千萬細胞在成長過程中，偶有生病、出錯、甚至出現異變。那時候，這些生了病或不正常的細胞，便會被體內的免疫檢測糸統及T細胞發現而移除。然而，道高一尺，魔高一丈。癌细胞在病變過程中，也會產生異變或製造一些特别的因子及蛋白（如PD-1/PDl-1），去削弱和矇騙體內的免疫檢測，免被產除。

針對這個現象，科學家一直希望研發出可以仰制這壞蛋白的藥物（Immune Checkpoint Blockage Inhibitors），從而活化被矇騙的T细胞，讓T細胞發揮原有功能，將體內的癌細胞一舉殲滅。Nivolumab及Pembrolizumab便是近年研發成功的新抗體藥物，是特別針對PD-1/PDl-1免疫檢測阻斷的仰制藥物（immune checkpoint blockage inhibitors），在復發或難治的何傑金淋巴瘤患者身上，功效也十分顯著。

相反，CAR T-cell therapy（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy）卻是一種非常進取的免疫療法，它的中文名稱可翻譯為「嵌合抗原受體T細胞療法」。人體內免疫系統有很多種T淋巴細胞，其主要功能是保護身體免受病毒或病原體侵害。而CAR T-cell therapy就是先從患者血液中抽取小量T細胞，然後在實驗室以基因工程技術將T細胞改造及裝上Chimeric antigen receptor，令T細胞可辨認出B淋巴腫瘤細胞及激發免疫反應；之後CAR T細胞會培殖至適用數量，最後回注入患者的血液中，讓CAR T細胞追蹤及殲滅B細胞腫瘤。換言之，CAR T-cell therapy就是將患者的T細胞改造為CAR T細胞，讓它憑著嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor）精準地追擊淋巴瘤細胞，並透過所激發的免疫反應將癌細胞消滅。雖然CAR T-cell therapy的使用仍在研發和學習階段，但該技術在近年針對復發及難以治療的淋巴瘤臨床試驗中，卻展示出令人振奮的結果。目前已有Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）及Tisagenlecleucel（Kymriah）先後於2017年及今年獲美國食物及藥物監管局批准為某類復發性或難治性大B細胞淋巴瘤患者使用。

結語

當患上了淋巴瘤的時候，不論自己多麼堅強勇敢，總會感到傍惶、憂慮和無助。然而，科學倡明，當代免疫治療的科研在治理淋巴瘤上已取得令人鼓舞的成就；這一切不單是近年醫治淋巴瘤的大突破，更是眾多患者的新希望。盼望以上的分享，可以為所有患淋巴瘤的患者和親友加添一點的信心和希望。